重点室2024年第五次青年沙龙会议
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时间：2024-07-11
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2024年7月5日，基础所院重大疾病共性机制研究全国重点实验室青年沙龙在可胜大楼八楼中会议室举办。此次青年沙龙邀请了基础所刘德培团队张鹏助理研究员，就其团队在Science Immunology上最新发表的论文《Schlafen 11识别单链DNA后通过核酸酶活性激活天然免疫反应》做分享报告，报告题目为“单链DNA的先天免疫识别-从胞外到胞内，从感染到治疗”。本次会议由王冬来研究员主持。活动吸引了刘德培院士、陈厚早副所院长、重点室黄粤副主任及所内各课题组长、青年科研人员和学生的热情参与。
张鹏老师首先对先天免疫模式识别受体的研究历程进行了详尽的回顾。从Edward Jenner的天花疫苗、Robert Koch发现结核杆菌，到Albert Calmette和Camille Guerin发明的卡介苗，再到William Coley肿瘤免疫疗法的发现，张鹏老师以历史脉络为线索，勾勒出了相关免疫学的发展轨迹。他进一步深入探讨了LPS、细菌单链DNA(ssDNA)CpG序列等如何依赖于模式识别受体引起机体天然免疫应答。Toll-like receptors,（TLRs）是最早被鉴定出的一类模式识别受体，TLRs作为膜蛋白，定位于细胞膜和内体膜上，只负责识别细胞外的病原微生物，无法识别已经入侵到细胞浆和细胞核的病原微生物。接着相继鉴定出一系列细胞内的模式识别受体，其中包括陈志坚组鉴定的双链DNA受体cGAS和邵峰组鉴定的LPS受体Caspase-4/5/11。但细胞内单链DNA的模式识别受体多年来仍然是空白的。同时，Nature报道全球多地爆发的不明原因儿童肝炎可能与单链DNA腺相关病毒2（AAV2）的感染有关，所以单链DNA的天然免疫识别问题受到了一定程度的关注。
接着张鹏老师分享了他的小组对胞内单链DNA引起机体免疫应答的研究。首先把细菌的基因组单链DNA导入了细胞内，观察到了明显的细胞因子表达和细胞死亡。同时，用羟基脲诱导内源单链DNA的累积也可以观察到细胞因子的表达上调。提示细胞内的单链DNA具有天然免疫刺激能力。为了进一步找到单链DNA刺激免疫反应的分子模式，研究人员构建了短的单链DNA文库，并筛选到了多条高激活能力的单链DNA。通过对这些高激活单链DNA的序列分析和验证，研究人员发现，CGT核心基序决定了单链DNA免疫刺激能力的强弱。基于筛选到的单链DNA分子模式，研究人员建立了一套全基因组的CRISPR-Cas9筛选系统，并筛选到了Schlafen-11 (SLFN11) 可能是细胞内单链DNA的模式识别受体。随后，通过一系列的细胞和生化实验，研究人员发现SLFN11可以通过C端结构域直接与含有CGT核心基序的单链DNA结合。结合后的SLFN11从细胞核转位到细胞浆，通过N端RNase结构域切割2型tRNA，从而激活细胞因子表达并诱导了细胞死亡。由于小鼠没有SLFN11，为了验证单链DNA模式识别受体在体内的功能，研究人员鉴定出Slfn9是鼠源的单链DNA模式识别受体，并构建了Slfn9的敲除小鼠。研究人员用单链DNA在小鼠体内完全复现了临床上发现的与AAV2关联的不明原因儿童肝炎的表型，而Slfn9的敲除小鼠几乎完全阻断了单链DNA免疫刺激导致的肝炎。同时，研究人员还证明了SLFN11/9是单链DNA核酸药物治疗肿瘤的关键靶点。最后，张鹏老师还提出了关于他的课题的5个open questions，期待与各位老师探讨以及他的工作的下一步研究方向。
会后交流环节，多位老师与同学对张鹏老师详尽的背景介绍及其激情的讲述做出感谢，其对科研的热情与坚持也鼓舞了所院各青年研究人员和同学。同时，多位与会人员提出有意义的问题及见解与张鹏老师探讨，张鹏老师都做出了细心的解答。最后，刘德培院士作总结发言，对张鹏多年的科研工作给予了高度评价并对青年沙龙的未来发展寄于期待，希望有更多来自不同院所、不同研究方向的青年科研人员参与，同时希望在座的青年科研人员努力奋发，在科研中取得成就、做出贡献。
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