Science Immunology|基础医学研究所刘德培团队发现细胞内单链DNA天然免疫受体
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时间：2024-06-20
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2024年6月14日，中国医学科学院基础医学研究所刘德培团队在Science Immunology《科学免疫学》发表了“Schlafen 11 triggers innate immune responses through its ribonuclease activity upon detection of single-stranded DNA”（Schlafen 11识别单链DNA后通过核酸酶活性激活天然免疫反应）的论文。研究报道了细胞内单链DNA可以作为一种病原相关分子模式激活天然免疫反应，并且鉴定出其模式识别受体为Schlafen-11。
天然免疫系统依赖于模式识别受体（pattern-recognition receptors,PRRs）以识别病原微生物的感染，从而启动炎症反应和细胞死亡等天然免疫反应。过去20年里，科学家们相继鉴定出一系列存在于细胞内的模式识别受体，但细胞内单链DNA的模式识别受体仍然是空白。
在该项研究中，本团队研究人员首先通过细菌的基因组和羟基脲诱导模型证明细胞内的单链DNA具有天然免疫刺激能力。为了进一步找到单链DNA刺激免疫反应的分子模式，该团队研究人员构建并筛选了短的单链DNA文库，发现CGT核心基序决定了单链DNA免疫刺激能力。这类CGT核心基序在细菌和AAV2基因组中存在的比例很高，这解释了为什么这类单链DNA会刺激起很强的天然免疫反应。
基于筛选到的单链DNA分子模式，该团队研究人员通过全基因组CRISPR-Cas9筛选系统并结合一系列的细胞和生化实验发现，SLFN11的C端结构域识别到含有CGT核心基序的单链DNA后会激活其N端RNA酶(RNase)结构域切割Ⅱ型tRNA，从而激活细胞因子表达并诱导了细胞死亡。由于小鼠没有SLFN11，为了验证单链DNA模式识别受体在体内的功能，该团队研究人员鉴定出Slfn9是鼠源的单链DNA模式识别受体，并构建了Slfn9的敲除小鼠。该团队研究人员用单链DNA在小鼠体内完全复现了临床上发现的与AAV2关联的不明原因儿童肝炎的表型，而Slfn9的敲除几乎完全阻断了单链DNA免疫刺激导致的小鼠肝炎。同时，该团队研究人员还证明了SLFN11/9是单链DNA核酸药物治疗肿瘤的关键靶点。（图1）
综上所述，这项研究不仅填补了细胞内单链DNA模式识别受体的空白，还揭示了SLFN11是首个单链DNA调控的RNA酶。这一研究突破了人们对模式识别受体工作范式的传统认知。
本研究获Science Immunology同期FOCUS栏目推荐，哈佛大学医学院波士顿儿童医院Jonathan C. Kagan教授受邀撰写评论并指出，“SLFN11介导的免疫与传统的模式识别受体-接头分子-效应分子的基本模式可能并不相同，因为SLFN11的下游信号转导依赖于其核酸酶活性。本工作为一种全新的病原相关分子模式-模式识别受体互作关系提供了新的证据。”
图1.SLFN11结合单链DNA激活NFκB通路、细胞因子转录及细胞死亡示意图
本研究工作得到中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2021-I2M-1-016、2022-I2M-JB-006、 2023-I2M-2-005）项目的资助。基础医学研究所刘德培研究员和陈厚早研究员为论文共同通讯作者，张鹏助理研究员、博士生胡小青和李泽坤为论文的共同第一作者。
论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adj5465
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