Materials Today Physics|王晨轩团队在单分子水平揭示多肽纤维状聚集体构象系综的结构动态演化规律
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时间：2024-04-26
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2024年4月15日，中国医学科学院基础医学研究所王晨轩团队在Materials Today Physics《今日材料：物理》发表了题为“Structural evolution of the conformational ensembles in peptide fibrillar aggregates”（多肽纤维状聚集体构象系综的结构动态演化）的论文，该研究在单分子水平揭示了多肽纤维状聚集体多态性构象系综的结构动态演化规律。
蛋白质或多肽发生淀粉样聚集的动力学过程与阿尔茨海默病、帕金森病等蛋白质构象病的发病机制密切相关。淀粉样蛋白通常通过“成核-生长”的纤维化过程聚集形成原纤维和纤维。该过程包含三个动力学阶段，延滞期、生长期和平台期。迄今为止，绝大多数高分辨率纤维结构解析是在单一时间点（通常是组装过程的终点）完成，而对淀粉样蛋白折叠组装结构随时间的变化规律开展的研究极为有限。
王晨轩团队发展了基于扫描隧道显微术（STM）用于蛋白质构象系综解析的亚分子水平成像与数据处理方法（自主知识产权）。使用基于扫描隧道显微镜（STM）的单分子成像技术研究了人胰岛淀粉样多肽（hIAPP）组装体在聚集过程不同时间点的组装结构。STM能够以亚分子水平分辨率实现对异质性组装结构的高分辨率结构解析。本团队使用该方法揭示了hIAPP形成的β-链的多态性构象与肽链间相互作用随聚集时间的变化趋势。发现生长聚集24小时（处于生长期）的hIAPP纤维状聚集体内部的单体结构存在差异性，是由11种不同的亚稳态构成的构象系综。统计该11种亚稳态的分布概率与相对作用模式，进一步建立了构象系综的能量景观图。随着蛋白质生长聚集时间的增加，其多态性构象以及各类构象间的相互作用发生重排。相较之下，生长聚集48小时、72小时（处于平台期）的hIAPP组装结构中分别包含了16种、12种亚稳态，构象亚稳态间主要相互作用模式也由IV-V 、VI-VII 转换为XI-XII、 XI-XIII，进一步重排为VIII-IX, X-X和 X-XI（图1）。通过对不同时间点聚集体内构象间相互作用分布概率的统计分析，发现焓变对淀粉样聚集体中多态性构象系综动态变化的贡献显著增加。该项研究在单分子水平上揭示了纤维状聚集体内部肽链的动态结构演化规律，观察到处于平台期的淀粉样蛋白构象系综随时间的重排效应，这一发现促进对淀粉样蛋白聚集动力学变化机制的理解。
本研究工作得到国家重点研发计划（2022YFA1205800）、国家自然科学基金(92353302, 32201243, 32201142)、中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2023-I2M-QJ-009和2021-I2M-1-022）等项目的资助。基础医学研究所王晨轩研究员和于兰兰副研究员为论文共同通讯作者，基础医学研究所硕士生简中意和博士生王若楠为论文的共同第一作者。国家纳米科学中心王琛研究员、杨延莲研究员、芝加哥大学王铭展博士也为该工作做出了重要贡献。
原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S2542529324001135?dgcid=coauthor
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