2024年4月23日，中国医学科学院基础医学研究所宋伟团队、余佳团队联合美国加州大学闫威团队在Developmental Cell《发育细胞》发表了题为“DDX20 is required for cell cycle reentry of prospermatogonia and establishment of spermatogonial stem cell pool during testicular development in mice”（DDX20在小鼠睾丸发育过程中对前精原细胞的重新进入细胞周期和建立精原干细胞库是必需的）的研究论文。该研究发现DDX20是前精原细胞重新进入细胞周期和SSC池形成的关键基因，并揭示了其调控SSC形成过程中关键蛋白翻译的新分子机制，这一发现为深入探究SSC起源的分子机理及不育症的诊断和治疗提供了重要参考。

       精原干细胞（spermatogonial stem cells，SSCs）是成年哺乳动物维持终生精子发生的不竭源泉。SSC池的枯竭会对成年哺乳动物的生育力造成严重破坏，在临床上表现为唯支持细胞综合征，男性完全丧失生育后代的能力。SSC起源于胚胎期的前精原细胞（Prospermatogonia，ProSG），在小鼠胚胎晚期ProSG为细胞周期停滞的T1-ProSG，出生后恢复增殖形成SSC。然而，ProSG形成SSC的过程中存在一些关键科学问题亟待解答：1）何种因素能够触发T1-ProSG（有丝分裂静止状态）的唤醒？2）SSC pool建立和维持的具体机制是什么？

       该研究首先通过建立睾丸组织RBP的特征性与致病性的多维度分析策略，筛选获得一组与不育相关的RBP集，并进一步对候选RBP-DDX20进行深入的功能与机制解析。通过对条件性敲除小鼠模型解析，发现Ddx20在胚胎期15.5天雄性生殖细胞中特异性敲除后导致T1-ProSG在小鼠出生后第一周内无法重新进入细胞周期恢复增殖，SSC池无法形成，表现为临床唯支持细胞综合征表型。随后，研究人员通过优化和建立多种微量细胞的技术方法进行深入的机制研究，发现DDX20可通过与核糖体等翻译相关蛋白直接结合并募集其靶标RNA在其形成的聚合物中进行翻译，进而调控前精原细胞恢复细胞周期和精原干细胞建立维持相关基因的蛋白质合成。

       综上，该研究首次证明了DDX20介导的翻译调控机制在SSC形成过程中发挥关键作用，并为深入理解和研究雄性生殖细胞发育过程中的细胞命运调控机理提供了全新视角，为丰富SSC形成的理论提供了重要参考。

图：DDX20在生殖细胞发育过程中的功能及作用机制示意图

      本研究工作得到中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2021-I2M-1-019、2021-I2M-1-066）、国家重点研发计划（2022YFA0806302）、国家自然科学基金（92268111、32370910、31970794和32000586）和国家重点实验室专项基金（2060204）等项目的资助。基础医学研究所宋伟研究员、余佳研究员和美国加州大学闫威教授为该论文共同通讯作者。基础所邹定峰博士后、李凯副研究员和博士研究生苏路瑛为该论文的共同第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.devcel.2024.04.002