重大疾病共性机制研究全国重点实验室

学术报告会

重大疾病共性机制全国重点实验室于2023年12月1日（周五）上午9:30 - 11:30召开学术报告，浙江大学良渚实验室刘楠研究员受邀作了题为“Regulation of Hemoglobin Switch: a 40-year journey from bench to bedside”的报告。

   报告中刘楠研究员首先为大家介绍了目前人类血红蛋白的研究现状和背景。人类b-珠蛋白基因突变会导致镰刀状细胞贫血（SCD）和b-地中海贫血（TDT），但是多年以来临床一直没有有效的治疗手段。同时刘楠研究员又分享了一则好消息，今年11月份刚刚公布了人类历史上第一个被批准的CRISPR/Cas9基因疗法，用于治疗镰状细胞病和β-地中海贫血。

接着进入正题，刘楠研究员展开了第一部分内容的介绍，血红蛋白表达调控的研究和临床转化。疾病潜在致病机理和分子机制的研究总是伴随着重大技术的进步和突破。同样，由于分子克隆技术的普及，人类遗传学40年前发现了g-珠蛋白启动子中希腊突变簇导致胎儿血红蛋白异常表达，而后有人通过全基因组关联分析（GWAS）揭示了遗传性胎儿血红蛋白持续增多症（HPFH）相关基因位点，筛选出BCL11A是成人特异性表达的g抑制因子，在人类成年时期特异抑制g-珠蛋白的表达。后续针对BCL11A的研究层出不穷，但是靶向该分子的治疗研究陷入困境和挑战。直到CRISPR技术的伟大发明才将针对红系细胞特异敲除BCL11A增强子带进现实。但是针对BCL11A如何作为g-珠蛋白抑制蛋白的机制研究一直存在空缺。第二部分的内容展示中，刘楠研究员的研究正好填补了这一空白。刘楠研究员利用CUT&RUN技术寻找BCL11A在全基因组范围内的结合位点。终于在红系细胞中找到了特征的motif（TGACCA），发现γ-珠蛋白启动子远端TGACCA的各种突变可导致HPFH。同时在缺乏BCL11A的情况下，NF-Y与近端CCAAT盒结合以激活 g 珠蛋白的表达。最终提出血红蛋白转换的简化模型:BCL11A通过空间立体抑制NF-Y结合 g 珠蛋白启动子来启动抑制作用。进入第三部分，BCL11A的研究进入了一个新的阶段。在进一步的研究中，刘楠研究员还发现IDR内的负电荷可调节BCL11A的相变。虽然液固转变在体内存在，但是什么驱动了BCL11A的凝固?如何动态调节固相BCL11A? 液固相变是否有生理作用? BCL11A固相是否有助于基因抑制?我们如何利用这个过程呢? 而这一切的问题和疑惑有待于进一步深入研究。

展示末尾，刘楠研究员进行了简要总结。在交流环节，现场气氛热烈，在座的各位老师和同学积极踊跃，不断提出有意义的问题和见解。刘楠研究员也进行了积极的学术互动，逐一进行了详细的解答。最后，刘德培院士为刘楠研究员颁发了重大疾病共性机制研究全国重点实验室学术报告纪念牌并邀请其共同合影留念，大家在一阵热烈的掌声中结束了本次会议。

重大疾病共性机制研究全国重点实验室

2023年12月1日