2023年9月28日,重大疾病共性机制研究全国重点实验室第四次协和学术论坛胜利召开，会议邀请哥伦比亚大学顾伟教授做了题为Rethinking the strategy to activate p53 tumor suppression的学术报告。

P53是一种具有广泛调节功能的基因，其中抑制癌症是其重要功能之一。在人类癌症中约有一半的患者具有p53基因突变。报告中，顾伟教授指出除经典的p53功能外，铁死亡（Ferroptosis）以及其他代谢途径也扮演着同样重要的角色。然而在p53些调节的诸多功能中，哪些才是抑制癌症中所必需的呢？

在乙酰化的参与下p53可以调节细胞周期停滞、衰老、凋亡，这三个生理过程也是传统观点用于解释抗癌功能的机理，然而包括顾伟教授在内的一些学者通过研究发现事实并非如此，这三个途径对抗癌来说并不是必需的，顾伟教授认为mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶点）通路才是抑制癌症中所必需的。

铁死亡是另一个近年（2012）新发现的由p53调节的抗癌相关的生理过程，是一种全新的细胞程序性死亡方式。在研究中顾伟教授发现VKORC1L1是p53的直接转录靶点，可以通过生成维生素K的还原形式来保护细胞免受铁死亡。P53激活后会下调VKORC1L1的表达，从而使细胞对铁敏感，从而起到抑制肿瘤的作用，同时也论证了VKORC1L1的小分子抑制剂华法林（Warfarin）存在抗癌作用，特别对VKORC1L1高表达的肿瘤来说是尤为重要的潜在抗癌药物。

在正常细胞中p53/MDM2反馈回路对维持细胞内稳态起到关键作用，而传统治疗方法以MDM2为靶点，破坏了这一循环，从而对正常细胞具有明显的细胞毒性。

顾伟教授发现USP2也许是一种新的潜在靶点：USP2可以稳定VPRBP（HIV-1病毒蛋白结合蛋白），而后者能够抑制p53活性。研究表明USP2的小分子抑制剂不影响p53/MDM2反馈回路，因此不产生细胞毒性。

顾伟教授认为USP2抑制可以和PD-1/PD-L1（程序性死亡受体-配体1）监测点结合或许能够得到更好的疗效。

报告结束，老师和同学们就报告内容开展热烈讨论。

嘉宾介绍

顾伟，哥伦比亚大学讲席教授，哥伦比亚大学肿瘤遗传学研究所副主席。

顾伟教授是肿瘤生物学领域在世界范围有着广泛学术影响力的杰出学者，围绕蛋白质修饰调控肿瘤抑制的分子机制做出了多项开创性研究。他发现了第一个可被乙酰化和去乙酰化修饰的非组蛋白p53，系统阐述了p53位点特异性乙酰化修饰的多重生物学效应及其在肿瘤抑制中的意义。他揭示了p53泛素化-去泛素化调控网络，提出了动态泛素化修饰调控p53蛋白命运的分子机制。近年来，他聚焦于p53对肿瘤代谢调控的研究，发现了p53及其翻译后修饰通过调控半胱氨酸代谢、ROS应答和铁死亡发挥“非经典”抗肿瘤作用的新机制。顾伟教授发表了近200篇研究论文，其中20余篇发表在国际顶级学术期刊Nature、Science和Cell；总引用超过53000次，H-index为93。顾伟教授入选美国科学促进会（AAAS）会士，获得包括美国国立卫生研究院杰出研究员奖在内的多项荣誉，并担任 Nature、Science、Cell 和 PNAS 等国际著名学术期刊的评审专家。