2022年6月30日，中国医学科学院基础医学研究所医学分子生物学国家重点实验室杜文静团队在EMBO Reports发表了“Functional Skewing of TRIM21-SIRT5 Interplay Dictates IL-1β Production in DSS-induced colitis”的论文。研究报道了TRIM21-SIRT5相互作用的功能偏移决定了dextran sulfate sodium (DSS)诱导的结肠炎中interleukin (IL)-1β的产生。

       巨噬细胞被认为是炎症反应的关键媒介，巨噬细胞激活的失调可能导致各种炎症性疾病的发生。当受到TLR4-ligand lipopolysaccharide (LPS)等刺激后，巨噬细胞可被极化为M1型巨噬细胞，产生促炎症细胞因子（如IL-1β），促进炎症发生。SIRT5是一种线粒体Nicotinamide Adenine Dinucleotide (NAD)+依赖的赖氨酸脱乙酰酶，通过调控不同的代谢酶修饰在代谢调控中起着重要的作用。然而， SIRT5本身是如何被调节的，以及SIRT5在炎症中的功能在很大程度上仍然是未知的。

       TRIM21是一种普遍表达的细胞质高亲和力IgG受体，主要参与先天免疫，通过促进病毒和先天免疫信号蛋白的降解，具有效应器和传感器的双重功能。TRIM21具有泛素连接酶活性，通过泛素化各种下游信号因子，在调节炎症信号传导方面发挥作用。但是，TRIM21在调节炎症细胞因子产生方面的作用及其泛素连接酶活性的调节机制仍不清楚。

       该团队研究发现TRIM21作为一个泛素连接酶直接与SIRT5结合，并通过K48连接泛素化促进SIRT5的降解。反之，SIRT5通过在Lys351处对TRIM21进行去乙酰化来抑制TRIM21 泛素连接酶的活性。此外，HAUSP作为一种去泛素化酶，与TRIM21竞争与SIRT5相互作用，从而稳定SIRT5。值得注意的是，在LPS激活的巨噬细胞中，SIRT5容易与TRIM21形成复合物，而不是HAUSP，这导致了SIRT5的降解和IL-1β的产生。最后，研究人员利用SIRT5和TRIM21基因敲除小鼠发现，敲除SIRT5会加重DSS诱导的小鼠结肠炎，而在SIRT5敲除的小鼠中再敲除TRIM21会对结肠炎提供保护。

       如图所示，在没有刺激的巨噬细胞内， SIRT5与HAUSP相互作用，发生去泛素化修饰，维持其较高的蛋白水平；当细胞受到LPS等刺激时，SIRT5偏向与TRIM21相互作用，TRIM21发挥泛素连接酶活性，从而介导SIRT5的蛋白降解和促进炎性因子的释放。反之，SIRT5还可以通过改变TRIM21的乙酰化修饰来调控其泛素连接酶活性。因此，通过TRIM21，LPS诱导了一个正反馈回路来控制SIRT5并使其保持在一个低水平，从而促进了炎症细胞因子的释放。该研究发现了调控SIRT5蛋白降解的泛素连接酶TRIM21，并揭示了LPS刺激导致巨噬细胞释放炎性因子的一个新的分子机制。该研究表明改变TRIM21-SIRT5相互作用的平衡可能作为一种潜在的炎症性疾病的治疗方法。

       本研究工作得到中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2021-I2M-1-016）、细胞生态海河实验室创新基金(HH22KYZX0011)和科技部重点研发计划(2019YFA0802600)等项目的资助。基础医学研究所杜文静教授为论文通讯作者，姚朋波博士和陈太琦博士为论文的共同第一作者。

       论文链接： https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embr.202154391