2022年2月28日，中国医学科学院基础医学研究所医学分子生物学国家重点实验室杜文静团队与清华大学江鹏团队合作在Nature Metabolism发表了题为“Malic enzyme 2 maintains protein stability of mutant p53 through 2-hydroxyglutarate”的论文。研究报道了苹果酸酶（ME2）通过2-羟基戊二酸(2-HG)维持突变体p53蛋白质的稳定性。

       在哺乳动物细胞中，有三种苹果酸酶的异构体：一种细胞膜NADP+依赖性的异构体(ME1)，一种线粒体NAD(P)+依赖性的异构体(ME2)和一种线粒体NADP+依赖性的异构体(ME3)，其中ME1和ME2是主要的异构体。为了系统揭示苹果酸酶的生理病理功能，杜文静团队近年来一直聚焦于不同环境和条件下苹果酸酶及其相关代谢产物的功能和调控机制研究。该团队在2021年发表于Nature Metabolism的研究发现在脂肪细胞和肿瘤细胞内，苹果酸酶代谢产生的NADPH与HDAC3直接结合并抑制HDAC3的活性，从而调控了细胞的表观遗传状态，揭示了HDAC3作为细胞内NADPH的感受器可以感知NADPH的水平变化。

       在本项研究工作中，研究人员揭示了ME2及其代谢产物2-HG在促进肿瘤生长中的重要作用。研究发现在肿瘤细胞内，苹果酸酶2 (ME2)可以通过调控2-羟基戊二酸（2-HG）的合成而增加突变体p53的蛋白稳定性。过表达ME2可以增加细胞内2-羟基戊二酸（2-HG）的产生，反之，敲低ME2则减少了细胞内2-HG的水平。深入的机制探索发现，2-HG可以直接与突变体p53结合，通过减少Mdm2介导的mutp53的泛素化和降解，从而增强mutp53的蛋白稳定性；但对于野生型p53没有此功能。有意思的是，ME2除了通过调整细胞谷氨酰胺代谢来调控2-HG的水平，也具有催化pyruvate和NADPH来直接合成2-HG的能力。最后，研究人员利用小鼠成瘤实验证明，2-HG的补充显著增加ME2缺失细胞的肿瘤生长，但不能增加去除了mutp53的肿瘤生长。

       综上所述，本研究发现ME2可能具有利用pyruvate和NADPH产生2-HG的催化功能，以及mutp53可作为细胞内2-HG的感受器而感知2-HG的水平变化。该研究部分解释了在肿瘤中突变体p53高表达，并且比野生型p53蛋白更加稳定的原因。结合研究人员他们前期发现的ME2负反馈调控野生型p53的研究(Jiang, Du et al. 2013 Nature)，该研究表明ME2不仅可以反馈抑制野生型p53，也可以稳定突变体p53，表明ME2可能是肿瘤治疗的一个有价值的靶标。

       本研究工作得到中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2021-1-I2M-016）、国家自然科学基金等项目的资助。基础医学研究所杜文静教授和清华大学江鹏研究员为论文共同通讯作者。

       论文链接：https://www.nature.com/articles/s42255-022-00532-w