导读：  余佳课题组于2021年1月20日在“Developmental Cell”杂志发表研究论文“Genome-wide analysis of pseudogenes reveals HBBP1's human-specific essentiality in erythropoiesis and implication in β-thalassemia”。该研究系统性地分析了假基因在人类多组织中的表达特征及与人类疾病的关联，揭示了位于人β-珠蛋白基因簇中的假基因HBBP1(又称η-globin)在红细胞发育中发挥人类特异的关键调控作用并进化出不依赖母源序列的崭新调控方式，提出人类特异表达的假基因可能参与人类特异性状演化的新概念，并发现起源方式不同的假基因在作用方式上存在巨大差异，为假基因功能机制研究提供重要参考。

文章链接：https://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(20)31025-X

图1假基因的不同起源（图片来源：Poliseno L. Sci Signal. 2012 Sep 18;5(242):re5.）

长期以来，通过基因重复诞生新基因被认为是物种进化的主要驱动力。然而，大多数重复基因在演化过程中会积累各种功能丢失突变从而产生假基因（Pseudogene）(图1)。其数量巨大（占已注释人类基因模型的1/4），通常被认为不具有生物学功能。然而，随着技术进步, 假基因的功能在疾病中（尤其肿瘤中）已被逐步揭示。但假基因在个体发育中的功能却知之甚少。另外，考虑到通过重复产生的若干人类特异蛋白编码基因已被证明参与塑造人类特有的生物学特征，那么同样是通过重复产生的数量巨大的假基因，是否也在人类特异的生物学特征塑造中发挥重要作用呢？这一点并不为人知。

该研究工作首先在基因组水平上分析了假基因在人类多组织中的表达特征及与疾病的关联，发现位于β-珠蛋白基因簇中的假基因HBBP1的序列多态性与人类红细胞疾病密切相关。进一步的功能研究显示HBBP1是人红细胞发育成熟所必需，其缺失导致胚胎干细胞向红系分化能力的完全丧失，在造血干/祖细胞中下调其表达显著抑制体内、体外红细胞分化进程。机制探索发现HBBP1通过与红系发育关键转录因子TAL1 mRNA竞争性结合RNA结合蛋白hnRNPA1，提高TAL1 mRNA稳定性，维持红细胞正常发育。不仅如此，HBBP1在β-地中海贫血患者中亦具有重要保护作用，其在β-地中海贫血患者中会代偿性升高，通过促进TAL1表达参与患者体内HbF活化及贫血症状缓解。最后，对假基因HBBP1的进化及在多物种中的表达分析发现，HBBP1虽然通过重复起源于有胎盘哺乳动物祖先，是一个古老的假基因，但在获得结合位点序列后的物种演化中呈现出复杂的多样性，仅在人红细胞中获得了大量表达，并参与到了TAL1-hnRNPA1调控网络中，发挥人类特异的重要功能。

综上，该研究工作首次在全基因组水平揭示了假基因的表达特征、与疾病的关联及作用机制的系统性偏好，阐明假基因HBBP1的进化历程，解析其通过突变获得新结合位点作为RBP decoy发挥红细胞发育调控功能的机制，从而提出假基因参与塑造人类特异的生物学特征这一新概念；这些结果为大量存在的假基因的研究带来新的认识并提供了重要参考。

【摘要】The human genome harbors 14,000 duplicated or retroposed pseudogenes. Given their functionality as regulatory RNAs and low conservation, we hypothesized that pseudogenes could shape human-specific phenotypes. To test this, we performed co-expression analyses and found that pseudogene exhibited tissue-specific expression, especially in the bone marrow. By incorporating genetic data, we identified a bone-marrow-specific duplicated pseudogene, HBBP1 (η-globin), which has been implicated in β-thalassemia. Extensive functional assays demonstrated that HBBP1 is essential for erythropoiesis by binding the RNA-binding protein (RBP), HNRNPA1, to upregulate TAL1, a key regulator of erythropoiesis. The HBBP1/TAL1 interaction contributes to a milder symptom in β-thalassemia patients. Comparative studies further indicated that the HBBP1/TAL1 interaction is human-specific. Genome-wide analyses showed that duplicated pseudogenes are often bound by RBPs and less commonly bound by microRNAs compared with retropseudogenes. Taken together, we not only demonstrate that pseudogenes can drive human evolution but also provide insights on their functional landscapes.

该研究由中国医学科学院基础医学研究所和医学分子生物学国家重点实验室余佳团队联合国内多家科研院所共同完成。基础医学研究所副研究员马艳妮、博士刘思琪，中国医学科学院血液病医院助理研究员高洁，中科院动物所博士陈春燕，汕头大学医学院第一附属医院张昕研究员为该研究论文的第一作者。余佳研究员、马艳妮副研究员、中科院动物所张勇研究员、中国医学科学院血液病医院石莉红研究员为该论文的通讯作者。此研究获得国家重点研发计划（2019YFA0801800，2019YFA0802600，2016YFA0100601，2016YFA0102300，2017YFA0103102，2018YFC1406902）、中国医学科学院医学与健康科技创新工程基金（2017-I2M-3-009，2019-I2M-2-001，2016-I2M-3-002，2017-I2M-1-015，2016-I2M-1-018）、国家自然科学基金（81530007，31725013，81970101，31771444，81870092，81870089，81890990，917313002，31970565，31771410）等资助。

医学分子生物学国家重点实验室