骨骼肌是人体最大的内分泌代谢器官，对于人体的正常运动、代谢、稳态维持、寿命决定发挥不可替代的作用。特别是随着人口老龄化的不断加重，由于衰老、代谢性疾病等导致的骨骼肌衰减所引发的衰老综合症发生率显著提高，极大地降低了人们的生活质量。目前为止, 多数骨骼肌疾病都没有有效的治疗方法，很多骨骼肌疾病的致病机理也不很清楚。

       骨骼肌成体干细胞在骨骼肌发育、再生和衰老中发挥十分重要的功能。骨骼肌成体干细胞（Pax7细胞）具有一定的异质性，但其异质性的组成、建立和维持的分子机制及其在骨骼肌再生和衰老过程中的功能知之甚少。围绕这些科学问题朱大海和张勇教授团队在2015年首次报道了Pax7^Lo亚群细胞建立的分子机制（Wu et al. Nature Communications, 2015）。然而，在发育和衰老过程中，组织代谢微环境对Pax7细胞异质性建立和维持的研究尚无报道。近年来生命科学研究对细胞代谢的功能有了新的认识，即机体代谢的功能不仅仅是为细胞活动提供物质和能量，更为重要的是细胞代谢具有十分重要的信号转导功能。骨骼肌肌组织由氧化和酵解两种代谢类型的肌纤维组成，有趣的是Pax7干细胞直接粘附在具有不同代谢特征的骨骼肌纤维上。因此，在解剖学上骨骼肌纤维为Pax7细胞提供了直接微环境（immediate niche）。基于此，该研究团队首次提出了“骨骼肌纤维代谢在调控Pax7细胞异质性建立和维持过程中组织代谢微环境”的概念假设。该研究利用scRNA-seq等技术和各种小鼠遗传和衰老模型验证了“组织代谢微环境”这一假设，其研究工作“Muscle-secreted granulocyte colony-stimulating factor functions as metabolic niche factor ameliorating loss of muscle stem cells in aged mice”于2019年11月18日发表在EMBO Journal。

      MyoD是著名的决定细胞谱系的Master转录因子，以往的研究都聚焦在MyoD在骨骼肌细胞命运决定中的功能和分子机制，而MyoD在成熟的骨骼肌纤维中的功能未见报道。该团队的研究工作首次发现了MyoD在成熟的骨骼肌纤维中以糖酵解代谢依赖的方式调控csf3基因表达的功能，为扩展人们对经典细胞谱系决定的Master转录因子新功能的认识提供了新的视角。同时，该研究还发现Pax7^Hi细胞亚群在衰老过程中的重要作用，以及骨骼肌纤维分泌的受代谢和MyoD调控的G-CSF作为一个代谢微环境因子（Metabolic niche factor）以调控Pax7^Hi和Pax7^Mi细胞不对称分裂的方式在建立和维持Pax7^Hi 亚群细胞过程中的功能和分子机制。

       总之，该研究首次在整体动物水平上（in vivo）证明了成体干细胞“组织代谢微环境”的概念，在分子机制上发现了MyoD作为metabolic sensor的新功能，在生理功能上建立了锻炼在衰老过程中维持Pax7^Hi和Pax7^Mi亚群细胞的重要作用。其研究结果为锻炼身体增强骨骼肌干细胞功能提供了理论依据，同时也为探索应用不同亚群干细胞治疗骨骼肌萎缩等相关疾病提供了新的思路。

       该论文第一作者为中国医学科学院基础医学研究所李虎博士后，朱大海和张勇教授为通讯作者。本研究工作受到国家重大科学研究计划（973）项目（2015CB943103）、国家重点研发“干细胞与转化研究”专项（2016YFA0100703）、国家自然科学基金重大研究计划（91540206）、中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2016-I2M-1-017）等项目资助。

Abstract

Function and number of muscle stem cells (satellite cells, SCs) declines with muscle aging. Although SCs are heterogeneous and different subpopulations have been identified, it remains unknown if a specific subpopulation of muscle SCs selectively decreases during aging. Here, we find Pax7^Hi cells are dramatically reduced in aged mice and this aged-dependent loss of Pax7^Hi cells is metabolically mediated by myofiber-secreted granulocyte-colony stimulating factor G-CSF as the Pax7^Hi SCs are replenished by exercise-induced G-CSF in aged mice. Mechanistically, we show that transcription of G-CSF (Csf3) gene in myofibers is regulated by MyoD in a metabolism-dependent manner and the myofibers-secreted G-CSF acts as a metabolic niche factor required for establishing and maintaining the Pax7^Hi SC subpopulation in adult and physiological aged mice by promoting the asymmetric division of Pax7^Hi and Pax7^Mi SCs. Together, our findings uncover a metabolic niche role of muscle metabolism in regulating Pax7 SC heterogeneity in mice.

MyoD介导的组织代谢微环境在衰老过程中调控成体干细胞异质性