导读：杨隽课题组于2018年02月在《欧洲呼吸杂志》（European Respiratory Journal）上表研究论文“A novel piperidine identified by stem cell based screeningattenuates pulmonary arterial hypertension via regulating BMP2and PTGS2 levels”。文章发现通过干细胞筛选模型发现一种新型小分子化合物，可通过调节BMP2和PTGS2水平干预肺动脉高压的进程。 

文章链接：http://erj.ersjournals.com/content/51/4/1702229.long 

图： 

      动脉性肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）是一种肺小动脉原发性病变，平均肺动脉压力超过25mmHg 的病理生理状态。其致死率高，确诊后患者的平均生存时间只有2.8年。目前治疗PAH的非靶向药物如钙离子拮抗剂通过扩血管降低肺动脉压和肺血管阻力，但副作用强，长期治疗效果不佳。而靶向药物价格昂贵，大部分患者难以长期承担。杨隽研究员团队发现的这种选择性作用于血管内皮BMP信号的新型化合物可以开发为一种理想的干预PAH进程的治疗药物。 

      研究人员采用携带荧光报告基因的人胚胎干细胞系分化得到的内皮细胞筛选出一种新型哌啶化合物BUR1（BMP upregulator 1），其上调BMPRII下游信号的效应浓度为纳摩尔水平。基因芯片分析和蛋白免疫印迹显示BUR1诱导BMP2和PTGS2表达。采用CRISPR/Cas9技术获得携带BMPR2 + / R899X关键致病突变的内皮细胞，和病人来源的内皮细胞同样存在血管生成能力下降，BUR1能够有效地恢复携突变细胞缺陷的信号和功能。 

      同时最新的无创和有创体内检测报告显示，BUR1能够有效预防和逆转野百合碱（monocrotaline, MCT）诱导的大鼠模型PAH，并能恢复动物模型中肺动脉内皮的BMPRII下游信号和花生四烯酸信号通路。Sugen /缺氧诱导的PAH大鼠模型中它平衡了花生四烯酸向PTGS2的代谢从而驱动抗炎效果。小鼠和斑马鱼毒性试验表明口服用药的安全性。药代动力学试验显示了其稳定性和实用性。 

     总之，这项研究为应用干细胞技术发现疾病靶向治疗药物提供了新思路。小分子化合物BUR1能够为治疗PAH和其他相关疾病提供一种新型的结构类型。 

【摘要】Genetic defects in bone morphogenetic protein type II receptor (BMPRII) signalling and inflammation contribute to the pathogenesis of pulmonary arterial hypertension (PAH). The receptor is activated by bone morphogenetic protein (BMP) ligands, which also enhance BMPR2 transcription. A small-molecule BMP upregulator with selectivity on vascular endothelium would be a desirable therapeutic intervention for PAH. We assayed compounds identified in the screening of BMP2 upregulators for their ability to increase the expression of inhibitor of DNA binding 1 (Id1), using a dual reporter driven specifically in human embryonic stem cell-derived endothelial cells. These assays identified a novel piperidine, BMP upregulator 1 (BUR1), that increased endothelial Id1 expression with a half-maximal effective concentration of 0.098 μmol•L−1. Microarray analyses and immunoblotting showed that BUR1 induced BMP2 and prostaglandin-endoperoxide synthase 2 (PTGS2) expression. BUR1 effectively rescued deficient angiogenesis in autologous BMPR2+/R899X endothelial cells generated by CRISPR/Cas9 and patient cells. BUR1 prevented and reversed PAH in monocrotaline rats, and restored BMPRII downstream signalling and modulated the arachidonic acid pathway in the pulmonary arterial endothelium in the Sugen 5416/hypoxia PAH mouse model. In conclusion, using stem cell technology we have provided a novel small-molecule compound which regulates BMP2 and PTGS2 levels that might be useful for the treatment of PAH. 

      此论文的第一作者为杨隽课题组刑岩江博士后，通讯作者为杨隽老师。该研究获得中国医学科学院医学与健康科技创新工程(2016-I2M-4-003)、国家重点研发计划-干细胞及转化研究项目和国家自然科学基金委的资助及中组部“青年千人计划”的支持。 

文章转自中国医学科学院基础医学研究所内网，链接：http://222.28.170.152/Article_Show.asp?ArticleID=8959 

医学分子生物学国家重点实验室