肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，肿瘤转移是晚期肺癌患者死亡的主要原因；然而，影响肺癌远端转移的关键分子及其调控机制目前尚不完全清楚。2024年2月14日，中国医学科学院基础医学研究所王冬来课题组在Nature Communications期刊在线发表了题为Oncoprotein SET-associated transcription factor ZBTB11 triggers lung cancer metastasis的研究论文，报道了癌蛋白SET新的相互作用蛋白——转录因子ZBTB11——在肺癌转移中的作用，明确了ZBTB11是肺癌进展过程中一个关键的促转移因子，并揭示了ZBTB11通过癌蛋白SET依赖和非依赖方式调控肺癌转移的多重分子机制（图1）。
王冬来研究员长期关注癌蛋白SET在肿瘤发生发展中的作用机制，既往研究揭示了SET通过乙酰化敏感的方式调控抑癌蛋白p53转录活性和肿瘤抑制功能的分子机制（Nature, 2016; Nucleus, 2017; Cell Death & Disease, 2019）；发现了p53-SET-PP2A反馈调节环路并提出了激活该环路在肿瘤干预中的意义（Science China Life Sciences, 2023）；系统概述了癌蛋白SET的研究历史和生物学功能，特别是其在肿瘤代谢和肿瘤免疫中的潜在调节作用（Journal of Molecular Cell Biology, 2023）。
此次研究是在前期工作的基础上，以SET调控p53非依赖的肿瘤生物学功能为切入点，应用串联亲和纯化-质谱分析技术鉴定出ZBTB11是SET在细胞核中的另一重要相互作用蛋白，并通过 ChIP-seq和RNA-seq联合分析证实了ZBTB11在肺癌细胞中主要作为转录因子行使功能。SET-ZBTB11复合物的形成促进了ZBTB11依赖的基质金属蛋白酶MMP9的转录激活，进而促进了细胞外基质降解、肿瘤细胞侵袭和迁移，并最终导致肿瘤的远端转移。此外，研究人员还发现了ZBTB11通过SET-ZBTB11复合物非依赖的方式，负性调控膜蛋白PRRG2的表达，进而解除PRRG2对YAP1的S127位点磷酸化的促进作用，致使YAP1入核发挥YAP1/TEAD依赖的基因转录调控作用，促进肿瘤的转移。研究人员构建了ZBTB11条件性敲除的转基因小鼠，在KRas-G12D/LKB1-KO诱导的小鼠自发肺癌模型中观察到ZBTB11的表达缺失显著抑制了小鼠肺癌的远端转移，延长了肺癌小鼠的总体生存期。值得注意的是，在肺癌患者的远端肿瘤转移灶中，ZBTB11和SET的表达均明显高于正常肺组织和肺内肿瘤原发灶，且肿瘤组织中ZBTB11和SET的高表达与患者的总体生存期呈显著的负相关。综上，该研究揭示了转录因子ZBTB11的功能异常是触发肺癌远端转移的关键因素，提示开发靶向ZBTB11及其与SET的相互作用是干预肺癌转移的潜在策略。
图1：ZBTB11调控肺癌转移的多重分子机制。
中国医学科学院基础医学研究所王冬来研究员为该论文的通讯作者；王冬来课题组的博士研究生徐文彬和姚涵为该论文的共同第一作者。该研究获得了国家自然科学基金面上项目（82073132）、中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目（2021-I2M-1-016）、重大疾病共性机制研究全国重点实验室专项经费（2060204）等的支持。
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